גידולי מעי גס 05.05.2015

לראשונה מחקר תיקוף גדול המבוסס על בדיקת ביטוי גנים לצורך הערכת סיכון ההישנות אצל חולים המאובחנים עם גידולי מעי גס בשלב-II

טיפול כימי משלים (adjuvant chemotherapy) מראה יעילות חלקית בסרטן מעי גס בשלב- stage II) II). החלטה על מתן טיפול זה תלויה בעיקרה בסיכון הקיים לחזרת המחלה לאחר ניתוח.

טיפול כימי משלים (adjuvant chemotherapy) מראה יעילות חלקית בסרטן מעי גס בשלב- stage II) II). החלטה על מתן טיפול זה תלויה בעיקרה בסיכון הקיים לחזרת המחלה לאחר ניתוח. במחקר של O’Connell וחבריו שפורסם ב- Journal of Clinical Oncology ב-2010 פותח אלגוריתם לחישוב דירוג הישנות לניבוי הסיכוי לחזרת המחלה . (Recurrence score), ודירוג ניבוי יתרון במתן כימותרפיה משלימה (Treatment score). זאת על בסיס RT-PCR לבדיקת ביטויים של סדרת גנים בגידול שנמצאו קשורים בתוצאים אלו. במחקר הנוכחי, שפורסם ע"י Gray וחבריו בוצע תיקוף של בדיקות אלו על בסיס נתונים מ-1,436 חולים עם סרטן מעי גס בשלב-II ממחקר QUASAR. נמצא כי הסיכוי לחזרת המחלה היה קשור באופן משמעותי סטטיסטית עם דירוג ההישנות שחושב. דירוג ניבוי יתרון במתן כימותרפיה משלימה לא נמצא קשור ביתרון במתן טיפול כזה בפועל.

מבוא
טיפול כימי משלים (adjuvant chemotherapy) הראה יעילות חלקית בסרטן מעי גס בשלב (stage II) II -[הורדה יחסית (proportional reduction) של 25%-20% בסיכוי לחזרת המחלה ולתמותה]. החלטה על מתן טיפול זה תלויה בעיקרה בסיכון הקיים לחזרת המחלה לאחר ניתוח. בחולים בהם סיכויי החזרה גבוהים יותר יתרון מתן טיפול כימי משלים הוא משמעותי יותר אל מול חסרונות הטיפול המתבטאים ברעילותו, מחירו וחוסר הנוחות שנגרמת לחולים.

כיום מתן טיפול כימי משלים מוגבל למיעוט החולים עם גידולי מעי גס בשלב-II, אשר מציגים מאפיינים פתולוגיים שנמצאו כמעלי סיכון (שלב T4, פלישה ווסקולארית של הגידול, מעורבות של הגידול בשוליים הניתוחיים). למרבית החולים עם מחלה בשלב זה, המוגדרים כבעלי סיכון סטנדרטי לא מוגבר, אין סמנים או אמצעים אחרים שיכולים לסייע בשיפור הערכת התועלת של מתן טיפול כימי משלים. נחקרו מספר מנבאים מולקולאריים לניבוי סיכון חזרת המחלה ולהערכת יתרון מתן טיפול משלים כגון: p53, KRAS,] (mismatch repair) MMR]. עם זאת, עד כה לא הובאו ראיות מספקות לביסוס שימוש בסמנים מולקולאריים אלו לצורך קבלת החלטות קליניות, הן משום שמחקרים בנושא היו בעלי היקף קטן מדי או שהיו חסרות בהם קבוצות ביקורת.

במחקר של O’Connell וחבריו שפורסם ב- Journal of Clinical Oncology ב-2010 1 פותח אלגוריתם לחישוב דירוג הישנות לניבוי הסיכוי לחזרת המחלה (Recurrence score), ודירוג ניבוי יתרון במתן כימותרפיה משלימה (Treatment score). זאת על בסיס נתונים מ-1851 חולים מארבעה מחקרים בלתי תלויים. חישובים אלו מבוססים על בדיקת ביטויים של גנים בדגימות מהגידול: 7 גנים שנמצאו קשורים בחזרת המחלה, 6 גנים שנמצאו קשורים ביתרון מתן טיפול כימי משלים, ועוד 5 גנים המשמשים כנקודת ייחוס (reference genes).

במחקר הנוכחי, שפורסם ע"י Gray וחבריו ב-Journal of Clinical Oncology בנובמבר 2011 2, בוצע תיקוף של בדיקות אלו על בסיס נתונים מ-1,436 חולים עם סרטן מעי גס בשלב-II ממחקר 3 (Quick and Simple and Reliable) QUASAR , שבמסגרתו בוצעה השוואה בין מתן טיפול כימי משלים בפלואורופירימידין (Fluoropyrimidine) לבין ניתוח בלבד.

שיטות
על בסיס רנ"א מדגימות גידול מושקעות בפראפין (paraffin-embeded) שנלקחו מ-1,436 חולים ממחקר QUASAR ועל סמך האלגוריתמים שנבנו, חישבו החוקרים דירוג הישנות (Recurrence score) ודירוג ניבוי יתרון במתן כימותרפיה משלימה (Treatment score) לכל אחד מחולים אלו. זאת על בסיס ביטויים של 13 גנים הקשורים בגידול (7 גנים שנמצאו קשורים בניבוי הישנות ו-6 גנים שנמצאו קשורים ביתרון במתן כימותרפיה משלימה) ו-5 גנים ששימשו כנקודת ייחוס.
בהמשך נבדקו הקשר בין דירוג ההישנות לבין הסיכוי לחזרת המחלה בפועל בחולים שעברו ניתוח בלבד, והקשר בין דירוג ניבוי יתרון במתן כימותרפיה משלימה לבין יתרונותיה של הכימותרפיה בפועל.

תוצאות
נמצא כי הסיכוי לחזרת המחלה היה קשור באופן משמעותי סטטיסטית עם דירוג ההישנות שחושב [יחס סיכון (hazard ratio) לטווח בין רבעוני: 1.38, עם רווח סמך של 95%: 1.74-1.11, p=0.004]. הסיכוי לחזרת המחלה לאחר 3 שנים היה 12%, 18% ו-22% עבור דירוג הישנות נמוך, בינוני וגבוה, בהתאמה. מבין המאפיינים ההיסטופתולוגיים, שלב - (T-stage) T[יחס סיכון 1.94, p<0.001] ומצב mismatch repair) MMR) [יחס סיכון 0.31, p<0.001] נמצאו כגורמים הפרוגנוסטיים המשמעותיים ביותר. דירוג ההישנות ההמשכי (Continuous recurrence score) נמצא קשור בסיכויים לחזרת המחלה (p-0.006) מעבר למשתנים אלו ואחרים: תרומתו הפרוגנוסטית נותרה משמעותית סטטיסטית גם לאחר תקנון למשתנים פרוגנוסטיים נוספים, כולל מצב MMR, שלב-T, מספר בלוטות הלימפה שנבדקו, דרגת הגידול (grade), ופלישה לימפווסקולארית - משתנים שנמצאו בעבר כקשורים עם עלייה בסיכויים לחזרת המחלה . עבור דירוג ניבוי יתרון במתן כימותרפיה משלימה, בחולים עם דירוג גבוה יותר לא נמצאה מגמת יתרון מוגבר במתן כימותרפיה.

מסקנות וסיכום
במחקר זה דירוג הישנות (Recurrence score) המבוסס על בדיקת ביטויים של 12 גנים בדגימות גידול (7 גנים הקשורים בחזרת המחלה ו-5 גנים המשמשים כנקודת ייחוס) נמצא תקף בהערכת סיכויי חזרת המחלה בחולים עם גידולי מעי גס בשלב-II שטופלו כירורגית. למדד זה ערך פרוגנוסטי המוסיף על המדדים הפרוגנוסטיים ההיסטופתולוגיים של שלב-T ומצב mismatch repair. דירוג ניבוי יתרון במתן כימותרפיה משלימה (Treatment score) לא נמצא כגורם מנבא תקף ליתרון במתן טיפול זה.
מחקר תיקוף גדול זה מהווה את ההוכחה המשמעותית הראשונה לכך שבדיקת ביטוי גנים מוגדרת מראש יכולה לשמש בהערכת הסיכויים לחזרת המחלה בחולים עם סרטן מעי גס בשלב-II אשר טופלו כירורגית. עוד מראה המחקר כי לבדיקה זו תרומה להערכת הפרוגנוזה מעבר להערכה פרוגנוסטית המבוססת על המשתנים ההיסטופתולוגיים המוכרים.

מקורות:

1. O’Connell M J, Lavery I, Yothers G et al: Relationship between gene expression and recurrence in four independent studies of patients with stage II/III colon cancer treated with surgery alone or surgery plus adjuvant fluorouracil plus leucovorin. J Clin Oncol 28:3937-44, 2010

2. Gray R, Quirke P, Handley K, et al: Validation study of a quantitative multigene reverse transcriptase-polymerase chain reaction assay for assessment of recurrence risk in patients with stage II colon cancer. doi: 10.1200/JCO.2010.32.8732

3. QUASAR Collaborative Group, Gray R, Barnwell J, McConkey C, et al: Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: A randomised study. Lancet 370:2020-2029, 2007

נושאים קשורים:  גידולי מעי גס,  מאמר מרכזי,  כימותרפיה
תגובות
 
האחריות הבלעדית לתוכנן של תגובות שיפורסמו על ידי משתמשי האתר, תחול על המפרסם ועליו בלבד. על המגיבים להימנע מלכלול בתגובות תוכן פוגעני או כל תוכן אחר, שיש בו משום פגיעה או הפרת זכויות של גורם כלשהו