השרשת ביצית מופרית ותוצאי הריון חיוביים תלויים ברמות פרוגסטרון מיטביות. מחסור בפרוגסטרון, הקשור לאי-פוריות והפלות, מטופל לרוב בפרוגסטוגנים. דידרוגסטרון (Dydrogesterone - Duphaston) הינו פרוגסטוגן, רטרו-סטרואיד פומי עם מבנה דומה לזה של פרוגסטרון אך עם זמינות ביולוגית (bioavailability) הגבוהה פי 5.6 ובררניות גבוה יותר לקולטן לפרוגסטרון. דידרוגסטרון אינו נקשר לקולטנים לאנדרוגנים ולכן נחסך הסיכון להשפעה על המאפיינים המיניים של העובר או העוברית. בוצעה סקירה נרחבת במטרה לבחון את היעילות של דידרוגסטרון בשלבי ההיריון הראשונים עבור ההתוויות המאושרות: הפלה מאיימת (threatened miscarriage), הפלה חוזרת (recurrent miscarriage) ואי-פוריות עקב אי-ספיקה של הגופיף הצהוב.

נערכה סקירת ספרות אחר מחקרים מבוקרים פרוספקטיביים או פרסומים אחרים, שפורסמו עד אוגוסט 2015 ובחנו את השימוש בדידרוגסטרון עבור הפלה מאיימת, הפלה חוזרת ואי-פוריות עקב אי-ספיקה של הגופיף הצהוב.

הפלה מאיימת מאופיינת בדימום וגינלי ללא פתיחה של צוואר הרחם, עם או ללא כאב בטן, ב-20 השבועות הראשונים להריון. מספר מחקרים מצאו כי בהשוואה לטיפול סטנדרטי (שמירת הריון) בלבד ולטיפול סטנדרטי בנוסף לתוספי ברזל, חומצה פולית ומולטי-ויטמין, מתן דידרוגסטרון מהשבועות הראשונים להריון, יחד עם שמירת הריון, הביא לירידה משמעותית בשיעור ההפלות (4.1% עם דידרוגסטרון לעומת 13.8% עם אינבו במחקר אחד, 17.5% לעומת 25.0% במחקר אחר ו-12.5% לעומת 28.4% במחקר שלישי), ללא הבדלים בין הקבוצות מבחינת לידות מוקדמות, יתר לחץ דם המתפתח בהריון, ניתוחים קיסריים או מומים מולדים. מטה-אנליזה של חמישה מחקרים עם הקצאה אקראית מצאה כי דידרוגסטרון הוריד ב-53% (יחס סיכויים [odds ratio – OR]:י0.47, 95% רווח בר סמך: 0.31-0.70) את הסיכון להפלה, ומטה-אנליזה של שלושת המחקרים העדכניים ביותר בנושא חשפה ירידה של 58% בסיכון להפלה עם דידרוגסטרון (OR: 0.42, 0.25-0.69). מחקרים פרוספקטיביים לא מצאו הבדלים מובהקים בשיעור ההפלות בין דידרוגסטרון לטבליות פרוגסטרון וגינליות (vvaginal micronized progesterone - Utergestan), אך נצפתה נטייה לטובת דידרוגסטרון ביעילות במניעת הפלות מאיימות.

הפלה חוזרת מוגדרת כאובדן של הריון עוקב שלישי ומעלה לפני שבוע 24 להריון. ארבעה מחקרים מבוקרים ומטה-אנליזה בחנו את ההשפעה של דידרוגסטרון על הסיכוי להפלות חוזרות. במחקר בהשתתפות נשים עם מחסור מוכח בפרוגסטרון, דידרוגסטרון עם טיפול תומך מנע הפלה חוזרת בקרב שני שליש ממשתתפות המחקר, בהשוואה לכ-8% מהנשים שהוקצו לטיפול תומך בלבד (33.3% לעומת 92.3%). במחקר העדכני והגדול ביותר שנכלל בסקירה זו (n=348), נשים הוקצו ביחס 1:1 לדידרוגסטרון או אינבו עד שבוע 20 להריון, ונמצא כי שיעור ההפלות היה נמוך יותר באופן מובהק בקבוצת הדידרוגסטרון (6.9% לעומת 16.8%). כמו כן, נצפתה מגמת ירידה בשיעורי הלידות המוקדמות, ניתוחים קיסריים ומשקל נמוך בלידה עם דידרוגסטרון. מטה-אנליזה של שלושה מחקרים שפורסמה בשנת 2015 הראתה שיעורי הפלות של 10.5% עם דידרוגסטרון ו-23.5% עם אינבו, וסיכמה כי דידרוגסטרון מביא לירידה של 71% בסיכויים להפלה (OR:י0.21, 95% רווח בר סמך: 0.13-0.65).

עלייה בתנגודת הווסקולרית של עורק הרחם וירידה בזרימת הדם ברחם הינם גורמי סיכון להפלה. מתן פרוגסטרון וגינלי או דידרוגסטרון משפרים שני מאפיינים אלו, אך דידרוגסטרון יעיל יותר, באופן מובהק, בשיפור זרימת השיא הסיסטולית (peak systolic velocity). בניגוד לדידרוגסטרון, פרוגסטרון וגינלי לא משפר את שיעור הלידות החיות בקרב נשים עם היסטוריה של הפלות חוזרות, בהשוואה לאינבו (65.8% לעומת 63.3%). ככל הנראה, היתרון של דידרוגסטרון קשור למבנה, סגוליות וזיקה לקולטן לפרוגסטרון, אשר מגבירים את ההשפעות הפרוגסטרוניות, בהשוואה לפרוגסטרון בתרכובת אחרת. בנוסף, לדידרוגסטרון פעילות ממושכת עם זמן מחצית חיים של 5-7 שעות בממוצע, בעוד שפרוגסטרון וגינלי מתנדף מהרחם כליל תוך 4-5 שעות.

אי-ספיקה של הגופיף הצהוב הינו מצב בו רמות הפרוגסטרון האנדוגני אינן מספיקות על מנת לתחזק רירית רחם מפרישה ותפקודית ולאפשר השרשה וצמיחה של הריון. דידרוגסטרון אושר לטיפול באי-פוריות עבור תמיכה לוטאלית (luteal phase support – LPS). במחקר יחיד שנערך בנושא זה נמצא כי דידרוגסטרון הביא לשיעורי תגובה (תיקון הפגם ברירית הרחם או הריון מוצלח) דומים לאלו שהושגו על ידי פרוגסטרון וגינלי, שיעורים שהיו גבוהים פי 4 מאלו שהושגו במתן אינבו (68.7%, 62.5% ו- 16.6%, בהתאמה).

טיפולי פוריות (assisted reproductive technology - ART) והפרייה חוץ גופית (in-vitro fertilization - IVF): היחס בין רמות אסטרוגן/פרוגסטרון עלול להשתבש עקב שאיבת תאי גרנולוזה בעת שאיבת ביציות או עקב שימוש באנלוגים להורמון המשחרר גונדוטרופינים (GnRH). סקירת קוכריין עדכנית מצאה כי נטילת תוסף פרוגסטרון הינה השיטה היעילה ביותר של LPS, בעוד שנטילת ההורמון גונדוטרופין כוריוני אנושי (hCG) קשור לעלייה בשיעור תסמונת גירוי יתר שחלתי (ovarian hyperstimulation syndrome). במחקר שבחן את ההשפעה של טיפולים שונים על תוצאי ART/IVF, נמצא כי דידרוגסטרון הביא לשיעורי הריון דומים לאלו שהתקבלו עם hCG ואינבו. בשני מחקרים שהשוו בין דידרוגסטרון לפרוגסטרון וגינלי בקרב נשים שעוברות ART/IVF נמצאו תוצאות סותרות, כאשר מחקר אחד דיווח על שיעורי הריון דומים והמחקר האחר דיווח על שיעורי הריון גבוהים יותר עם דידרוגסטרון בהשוואה לפרוגסטרון וגינלי (41.0% לעומת 29.4%).

עוד נמצא כי שיעור גדול יותר של נשים שטופלו עם דידרוגסטרון היו שבעות רצון מנוחיות וסבילות הטיפול. מסיכום של כלל המחקרים שאותרו בנושא זה עולה כי בסך הכל, דידרוגסטרון היה יעיל כמו פרוגסטרון וגינלי כ- LPS עבור נשים שעוברות ART/IVF. סקירת קוכריין משנת 2011 דיווחה על תוצאים טובים יותר, באופן מובהק, של הריון קליני לאחר שימוש בדידרוגסטרון בהשוואה לפרוגסטרון וגינלי (OR: 0.79, 95% רווח בר סמך: 0.65-0.96).

דידרוגסטרון שווק לראשונה בשנות ה-60 של המאה הקודמת ולפי ההערכות, 420 מיליון הריונות נחשפו לדידרוגסטרון. ממחקרים לאחר שיווק עולה כי אין ראיות המעידות על סיכון למומים מולדים, או סיכון הכללי עבור האם או העובר, עקב שימוש בדידרוגסטרון במהלך ההיריון. בשנת 2008 פרסם הרגולטור הבריטי למוצרים רפואיים הצהרה רשמית לפיה אין סכנות מובהקות לאם או לעובר הקשורות לשימוש בדידרוגסטרון. הניסיון הקליני ומחקרים לאחר שיווק תומכים בבטיחות המבוססת של דידרוגסטרון וביחס הגבוה של תועלת מול סיכון עבור ההתוויות המאושרות לתרופה זו.

לסיכום, דידרוגסטרון (דופסטון) הינו טיפול יעיל במניעת הפלה מאיימת והפלות חוזרות, עם תמיכה מהספרות המקצועית בצורת ראיות מוצקות המעידות על שיפור מובהק בתוצאי ההיריון במצבים אלו, בהשוואה לאינבו או אי-טיפול. דידרוגסטרון אמנם יעיל בדומה לפרוגסטרון וגינלי כ- LPS במסגרת ART/IVF, אך יעילותו גבוהה יותר במניעת הפלה מאיימת והפלות חוזרות. דידרוגסטרון זמין בשוק התרופות מזה עשרות שנים, ובהתחשב ביעילות של תרופה זו וביחס החיובי של תועלת מול סיכון, יש לצפות ליתרונות נרחבים נוספים בשימוש בדידרוגסטרון.

מקור:

Dydrogesterone use in early pregnancy
Fadi Ghazi Mirza1 , Ameet Patki2 , and Claire Pexman-Fieth3 1
American University of Beirut Medical Center, Department of Obstetrics and Gynecology, Beirut, Lebanon, 2 Fertility Associates, Mumbai, India, and 3 Abbott GmbH & Co. KG, Ludwigshafen, Germany

נושאים קשורים:  דידרוגסטרון,  דופסטון,  פרוגסטרון,  פרוגסטוגן,  השרשה,  אי-פוריות,  עקרות,  בעיות פוריות,  זמינות ביולוגית,  הפלה מאיימת,  הפלה חוזרת,  אובדן הריון חוזר,  אי ספיקה לוטאלית,  אי ספיקה של הגופיף הצהוב,  פרוגסטרון וגינלי,  אוטרוגסטן,  לידה מוקדמת,  ניתוח קיסרי,  זרימת שיא סיסטולית,  תמיכה לוטאלית,  טיפולי פוריות,  הפרייה חוץ-גופית,  hCG,  תסמונת גירוי יתר שחלתי,  מחקרים