הישנות ממאירות ריאה לאחר טיפולים למחלה מקומית - איך נבחר את הטיפול?

המטופל הינו גבר יליד 1945, מהנדס במקצועו, הסובל ברקע מסוכרת סוג 2 ויל"ד, וללא רקע משפחתי של ממאירות. בעברו עישון כבד של 80 שנות חפיסה.

המטופל אובחן בשנת 2014 עם נגע פריפרי בריאה שמאלית עליונה, ביופסיה גילתה כי מדובר בגידול מסוג אדנוקרצינומה, והגידול נכרת בניתוח כריתת האונה השמאלית העליונה. הפתולוגיה מניתוח זה הראתה גידול בשלב 1B, מכיוון שגודלו היה 5 ס"מ ובלוטות הלימפה בשער ובמיצר לא הראו מעורבות של המחלה (T2N0M0). בשל גודל הגידול הוצע למטופל טיפול כימותרפי משלים כמקובל, והוא טופל ב-4 מחזורי טיפול כימותרפי עם ציספלטין ונבלבין.

המטופל נשאר במעקב קליני ודימותי, וביוני 2017 נראתה בסריקת CT של החזה בלוטת למפה מוגדלת בתחנה 4R של המיצר. הבירור המשיך עם סריקת PET-CT שהראתה קליטה פתולוגית בבלוטת לימפה זו, ללא קליטות נוספות. המטופל עבר בדיקת Endoscopic bronchial ultrasoundי(EBUS) שדגמה את בלוטות הלימפה במיצר והדגימה אדנוקרצינומה בבלוטת הלימפה בתחנה 4R של המיצר. מכיוון שהוכחה הישנות מקומית, המטופל עבר דיסקציה של בלוטות המיצר הימני וטיפול קרינתי משלים למיצר במינון של 54GY, והמשיך את המעקב.

בחודש מאי 2020, כשהוא בן 75, נשנתה מחלתו של המטופל, עם הופעת קשרית של 1 ס"מ בריאה ימנית עליונה וגדילה של בלוטות לימפה על-בריחיות משמאל בסריקת CT, ממצאים אלו אושרו בבדיקת PET-CT (ראה תמונה מספר 1). ביופסיה שנלקחה מבלוטה על-בריחית משמאל אישרה הישנות של אדנוקרצינומה, כעת מוגדרת כמחלה מתקדמת מקומית בשל הופעת גרורות בבלוטות לימפה על-בריחיות, ואינה ניתנת לטיפול דפיניטיבי מקומי בשל טיפולים קודמים.

תמונה מספר 1: בדיקת PET-CT ממאי 2020 שהדגימה הישנות הממאירות בריאה ימנית עליונה ובלוטות למפה על-בריחיות משמאל

בירור מולקולרי הכולל 22 גנים נשלח ולא מצא מוטציה בת טיפול מכוון מטרה, ורמת ה-PD1 היתה נמוכה מהגבול התחתון, כלומר שלילית.

לאחר בחינה של מצבו הכללי של המטופל, שהיה מצויין ובמצב תפקודי 1 על פי סולם ECIG, הטיפולים הקודמים, ואפשרויות הטיפול הקיימות למחלה גרורתית, המטופל החל ביוני 2020 טיפול סיסטמי למחלתו על פי פרוטוקול 9LAי[1], הכולל 2 מחזורי טיפול כימותרפי בקרבופלטין ופמטרקסד אחת ל-3 שבועות, יחד עם אימונותרפיה משולבת - ניבולומאב במינון 360 מ"ג אחת ל-3 שבועות ואיפילימומב במינון 1 מ"ג/ק"ג אחת ל-6 שבועות.

באוגוסט 2020 בבדיקות מעבדה למעקב אחר הטיפול נצפתה רמת TSH נמוכה מהגבול התחתון, ורמת T4 מוגברת - היפרטירואידיזם. המטופל היה אסימפטומטי ולכן הוחלט על מעקב תפקודי תריס ומעקב אנדוקרינולוגי במהלכו אובחן עם טירואידיטיס אוטואימונית על רקע הטיפול בניבולומאב ואיפילימומאב. רמת ה-TSH עלתה בהדרגה ורמת T4 ירדה בהדרגה, וכעבור כחודש וחצי המטופל נמצא עם תת פעילות של בלוטת התריס והחל טיפול בהורמון תריס. פרט לתופעת לוואי זו לא נצפו תופעות לוואי נוספות.

בינואר 2021 המטופל עבר סריקת PET-CT להערכת המחלה, ובבדיקה נראתה הקטנה ניכרת של הקשרית בריאה ימנית עליונה וכן של בלוטות הלימפה העל בריחיות, ולא נראתה כלל קליטה פתולוגית של FDG (תמונה 2).

המטופל סיים את הטיפול הכימותרפי לאחר 2 מחזורים על פי הפרוטוקול, ללא תופעות לוואי מיוחדות, וממשיך כעת את הטיפול האימונותרפי המשולב בסבילות טובה ועם שמירה על מצב תפקודי טוב, וללא עדות לחזרת המחלה.

דיון

סרטן הריאה הינו הגורם העיקרי לתמותה מסרטן בעולם המערבי [2], וכמחצית מהמטופלים מאובחנים עם מחלה גרורתית [3]. בשנים האחרונות הפרוגנוזה של מחלה גרורתית השתפרה בזכות שתי מהפכות עיקריות בטיפול - הראשונה, היכולת לאבחן מוטציות בנות טיפול בכ-20% מהמטופלים, ולטפל בטיפול מכוון מטרה במטופלים המתאימים, והשנייה היא מהפכת האימונותרפיה ופיתוח תרופות מעכבות נקודות הביקורת (immune checkpoint inhibitors - ICIs), בעיקר מעכבי CTLA-4 ו-PD-1, המעכבים נקודות בקרה אינהיביטוריות בפעילות תאי ה-T. הטיפול ב-ICIs הראה יעילות מרשימה בטיפול בסרטן ריאות בקו הטיפול השני תחילה [4], ובהמשך הראו שיפור בהישרדות בקו הראשון כשניתנו בשילוב עם כימותרפיה [1] [5], או כטיפול בודד במטופלים עם רמת PD-L1 גבוהה [6] לעומת כימותרפיה בלבד, והפכו במהרה לטיפול הסטנדרטי בקו הטיפול הראשון.

קיימות שתי אפשרויות טיפול רשומות בקו הטיפול הראשון לממאירות ריאה גרורתית מסוג אדנוקרצינומה ללא מוטציה בת טיפול ועם רמת PD-L1 שלילית - פמברוליזומאב יחד עם 4 מחזורי טיפול כימותרפי מבוסס פלטינום (וטיפול כימותרפי משמר בפמטרקסד אם ניתנה בהתחלה) על פי מחקר KEYNOTE-189י[5] או ניבולומאב יחד עם איפילימומאב ושני מחזורי טיפול כימותרפי מבוסס פלטינום בלבד על פי מחקר 9LAי[1], שני המחקרים הראו שיפור בהישרדות עם שילוב כימותרפיה ואימונותרפיה לעומת 4 מחזורי טיפול כימותרפי בלבד, ופרופיל תופעות לוואי דומה, בו יש יותר תופעות לוואי בזרוע המחקר לעומת כימותרפיה בלבד, אולם איכות החיים טובה יותר עם הטיפול המחקרי.

בבואנו לבחור טיפול בקו הטיפול הראשון בסרטן ריאה גרורתי, יש לבחון את המאפיינים היחודיים למטופל. המטופל הנ"ל, בן 75 כעת, קיבל בעבר 4 מחזורי טיפול כימותרפי מבוסס פלטינום כטיפול משלים, וכן טיפול קרינתי, אולם מחלתו נשנתה. בנוסף, רמת ה-PD-L1 של המטופל היא פחות מ-1%, ובקבוצת מטופלים זו שני המחקרים הראו תוצאות דומות, ועל כן החל טיפול במשלב 9LA, המכיל רק שני מחזורי כימותרפיה, ואכן הגיב לטיפול בתגובה חלקית טובה.

מובאות:

[1]       L. Paz-Ares, T.-E. Ciuleanu, M. Cobo, M. Schenker, B. Zurawski, J. Menezes, E. Richardet, J. Bennouna, E. Felip, O. Juan-Vidal, A. Alexandru, H. Sakai, A. Lingua, P. Salman, P.-J. Souquet, P. De Marchi, C. Martin, M. Pérol, A. Scherpereel, S. Lu, T. John, D.P. Carbone, S. Meadows-Shropshire, S. Agrawal, A. Oukessou, J. Yan, M. Reck, First-line nivolumab plus ipilimumab combined with two cycles of chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer (CheckMate 9LA): an international, randomised, open-label, phase 3 trial, Lancet Oncol. 22 (2021). https://doi.org/10.1016/s1470-2045(20)30641-0.

[2]       F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram, R.L. Siegel, L.A. Torre, A. Jemal, Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries, CA. Cancer J. Clin. 68 (2018) 394–424. https://doi.org/10.3322/caac.21492.

[3]       L.A. Torre, R.L. Siegel, A. Jemal, Lung cancer statistics, Adv. Exp. Med. Biol. 893 (2016) 1–19. https://doi.org/10.1007/978-3-319-24223-1_1.

[4]       H. Borghaei, L. Paz-Ares, L. Horn, D.R. Spigel, M. Steins, N.E. Ready, L.Q. Chow, E.E. Vokes, E. Felip, E. Holgado, F. Barlesi, M. Kohlhaufl, O. Arrieta, M.A. Burgio, J. Fayette, H. Lena, E. Poddubskaya, D.E. Gerber, S.N. Gettinger, C.M. Rudin, N. Rizvi, L. Crino, G.R. Blumenschein  Jr., S.J. Antonia, C. Dorange, C.T. Harbison, F. Graf Finckenstein, J.R. Brahmer, Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer, N. Engl. J. Med. 373 (2015) 1627–1639. https://doi.org/https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1507643.

[5]       L. Gandhi, D. Rodríguez-Abreu, S. Gadgeel, E. Esteban, E. Felip, F. De Angelis, M. Domine, P. Clingan, M.J. Hochmair, S.F. Powell, S.Y.-S. Cheng, H.G. Bischoff, N. Peled, F. Grossi, R.R. Jennens, M. Reck, R. Hui, E.B. Garon, M. Boyer, B. Rubio-Viqueira, S. Novello, T. Kurata, J.E. Gray, J. Vida, Z. Wei, J. Yang, H. Raftopoulos, M.C. Pietanza, M.C. Garassino, Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer, N. Engl. J. Med. 378 (2018) 2078–2092. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1801005.

[6]       M. Reck, D. Rodriguez-Abreu, A.G. Robinson, R. Hui, T. Csoszi, A. Fulop, M. Gottfried, N. Peled, A. Tafreshi, S. Cuffe, M. O’Brien, S. Rao, K. Hotta, M.A. Leiby, G.M. Lubiniecki, Y. Shentu, R. Rangwala, J.R. Brahmer, K.- Investigators, Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer, N. Engl. J. Med. 375 (2016) 1823–1833. https://doi.org/https://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1606774.

INDICATIONS AND USAGE OPDIVO - 1.1 Unresectable or Metastatic Melanoma OPDIVO, as monotherapy or in combination with ipilimumab, is indicated for the treatment of advanced unresectable or metastatic melanoma in adults. 1.2 Adjuvant Treatment of Melanoma OPDIVO is indicated for the adjuvant treatment of patients with melanoma with involvement of lymph nodes or metastatic disease who have undergone complete resection. 1.3 Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer · Opdivo, in combination with ipilimumab and 2 cycles of platinum-doublet chemotherapy, is indicated for the firstline treatment of adult patients with metastatic or recurrent non-small cell lung cancer (NSCLC), with no EGFR or ALK genomic tumor aberrations. · OPDIVO is indicated for the treatment of patients with metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) with progression on or after platinum-based chemotherapy. 1.4 Small Cell Lung Cancer OPDIVO is indicated for the treatment of patients with metastatic small cell lung cancer (SCLC) with progression after platinum-based chemotherapy and at least one other line of therapy. 1.5 Renal Cell Carcinoma · OPDIVO as a single agent is indicated for the treatment of patients with advanced renal cell carcinoma (RCC) in patients who have received prior anti-angiogenic therapy. · OPDIVO, in combination with ipilimumab, is indicated for the treatment of patients with intermediate or poor risk, previously untreated advanced renal cell carcinoma (RCC). 1.6 Classical Hodgkin Lymphoma OPDIVO is indicated for the treatment of adult patients with classical Hodgkin lymphoma (cHL) that has relapsed or progressed after: · autologous hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) and brentuximab vedotin, or · 3 or more lines of systemic therapy that includes autologous HSCT. 1.7 Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck OPDIVO is indicated for the treatment of patients with recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN) with disease progression on or after platinum-based therapy.1.8 Urothelial Carcinoma OPDIVO (Nivolumab) is indicated for the treatment of patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma who: · have disease progression during or following platinum-containing chemotherapy · have disease progression within 12 months of neoadjuvant or adjuvant treatment with platinum-containing chemotherapy. 1.9 Microsatellite Instability-High (MSI-H) or Mismatch Repair Deficient (dMMR) Metastatic Colorectal Cancer OPDIVO, as a single agent or in combination with ipilimumab, is indicated for the treatment of adult and pediatric patients 12 years and older with microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch repair deficient (dMMR) metastatic colorectal cancer (CRC) that has progressed following treatment with a fluoropyrimidine, oxaliplatin, and irinotecan. 1.10 Hepatocellular Carcinoma OPDIVO, as a single agent or in combination with ipilimumab, is indicated for the treatment of patients with hepatocellular carcinoma (HCC) Child-Pugh A who have been previously treated withsorafenib.

INDICATIONS AND USAGE YERVOY- 1.1 Unresectable or Metastatic Melanoma YERVOY (ipilimumab) is indicated for the treatment of advanced (unresectable or metastatic) melanoma. YERVOY (ipilimumab), in combination with nivolumab, is indicated for the treatment of patients with advanced (unresectable or metastatic) melanoma.1.2 Advanced Renal Cell Carcinoma YERVOY, in combination with nivolumab, is indicated for the treatment of patients with intermediate or poor risk, previously untreated advanced renal cell carcinoma (RCC) 1.3 Microsatellite Instability-High or Mismatch Repair Deficient Metastatic Colorectal Cancer YERVOY, in combination with nivolumab, is indicated for the treatment of adult and pediatric patients 12 years of age and older with microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch repair deficient (dMMR) metastatic colorectal cancer (CRC) that has progressed following treatment with a fluoropyrimidine, oxaliplatin, and irinotecan. 1.4 Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer YERVOY, in combination with nivolumab and 2 cycles of platinum-doublet chemotherapy, is indicated for the first-line treatment of adult patients with metastatic or recurrent non-small cell lung cancer (NSCLC) with no EGFR or ALK genomic tumor aberrations. 1.5 Hepatocellular Carcinoma Yervoy, in combination with nivolumab, is indicated for the treatment of patients with hepatocellular carcinoma (HCC) Child-Pugh A who have been previously treated with sorafenib.

Across clinical trials, immune-mediated adverse reactions as Pneumonitis, Colitis, Hepatitis, Endocrinopathies, Nephritis and Renal Dysfunction, Skin Adverse Reactions, Encephalitis and other immune-mediated adverse reactions were observed. • Also observed infusion reactions and Embryo- fetal toxicity. Complications of Allogeneic HSCT after receiving OPDIVO® and increased mortality in patients with Multiple Myeloma when OPDIVO® is added to a Thalidomide Analogue and Dexamethasone.

Dear Physician, for further information please refer to OPDIVO® and YERVOY® Israeli Prescribing Information and Patient leaflets:

https://data.health.gov.il/drugs/index.html#!/medDetails/153 55 34333 00

https://data.health.gov.il/drugs/index.html#!/medDetails/147 62 33522 00

*Reck M. et al. First-line nivolumab + ipilimumab + 2 cycles of chemotherapy versus chemotherapy alone (4 cycles) in patients with non-small cell lung cancer: 2 year update from CheckMate 9LA, Oral presentation at ASCO 2021. Abstract # 9000

בחסות חברת BMS

7356-IL-2100075